La malattia

La malattia

LEUCODISTROFIE

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono in alcun modo il parere medico

I contenuti sono principalmente tratti dal portale Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=IT

 

Cosa è la Leucodistrofia?

Leucodistrofia è una parola di origine greca: leukos (bianco), dys- (disturbo), trofeo (cibo).
Questo nome complesso si riferisce a un gruppo di malattie genetiche orfane. Le leucodistrofie distruggono il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) di bambini e adulti. Influenzano la mielina, una sostanza bianca che riveste i nervi come una guaina elettrica.

Nelle leucodistrofie, la mielina non garantisce più la corretta conduzione dei messaggi nervosi.  Ogni caso è singolare, ma le conseguenze sono sempre particolarmente gravi.

La rapida conduzione degli impulsi nervosi lungo i fasci nervosi è essenziale per la maggior parte delle funzioni motorie, sensoriali e miste del sistema nervoso centrale e periferico.

Come funziona?

Gli oligodendrociti(cellula del sistema nervoso centrale che produce mielina) formanola guaina mielinica che facilita la conduzione degli impulsi nervosi. Un oligodendrocita dispiega fino a 40 foglioline membranose che si avvolgono strettamente intorno all’assone del neurone per formare un segmento di mielina. Le membranecompattate della guaina mielinica creano un isolante elettrico ad alta resistenza e bassa capacità che consente la propagazione di impulsi elettrici.

Malattie della mielina

Parliamo di demielinizzazione in caso di alterazione anormale della mielina. Quando questo involucro è danneggiato, le conseguenze sono molto visibili e possono essere drammatiche. Pertanto, la vista, l’udito, la parola, le capacità motorie o la memoria possono essere compromessi. In molti casi è da temere una completa paralisi o morte prematura.

Ogni anno, migliaia di bambini o giovani adulti sono affetti da malattie della mielina, malattie genetiche come leucodistrofie o malattie come la sclerosi multipla.

Tipi di leucodistrofie

Leucodistrofie perossisomiali

Leucodistrofie appartenenti al gruppo delle malattie perossisomiali: sono malattie genetiche caratterizzate da una disfunzione degli enzimi del perossisoma .

Il perossisoma è una struttura specializzata della cellula responsabile per la disintossicazione  e in particolare per la degradazione di acidi grassi a catena molto lunga.

Il malfunzionamento dei perossisomi porta all’accumulo di alcune molecole nelle cellule , che possono causare la malattia.

In questo gruppo di malattie troviamo:

  • Adrenoleucodistrofia / Adrenomieloneuropatia
  • Malattia di Refsum per adulti
  • Malattie dello spettro di Zellweger:
    • Sindrome di Zellweger
    • Adrenoleucodistrofia neonatale
    • Malattia di Refsum Infantile

 Leucodistrofie lisosomiali

Le leucodistrofie lisosomiali sono un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da una disfunzione degli enzimi del lisosoma .

Il lisosoma è una struttura specializzata della cellula contenente molti enzimi e la cui funzione è la degradazione e il riciclaggio delle sostanze.

Quando il lisosoma non funziona correttamente, le cellule accumulanoalcune di queste sostanze che possono essere la causa della malattia.

Due leucodistrofie che appartengono a questo gruppo di malattie sono:

LaLeucodistrofia metacromatica

La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una malattia neurodegenerativa causata da deficit di un enzimalisosomiale chiamato arilsolfatasi A. Può manifestarsi nell’infanzia, nell’adolescenza o nell’età adulta ed è caratterizzata da demielinizzazione rapida del sistema nervoso centrale e periferico associata ad un accumulo di solfatidinel sistema nervoso e nei reni.

La leucodistrofia metacromatica è una malattia ereditaria autosomica recessiva. Quindi, per una coppia i cui membri sono entrambi portatori della mutazione, il rischio di avere un figlio affetto (ragazza o ragazzo) è del 25% per ogni gravidanza.

Si stima che l’incidenza di questa malattia sia compresa tra 0,5 e 1:50000.

Malattia di Krabbe

La malattia di Krabbe o leucodistrofia a cellule globoidi è una malattia ereditaria a trasmissione autosomicarecessiva e determina un deficit di funzionamento dell’enzima galattosilceramidasi (o galattocerebrosidasi), enzima lisosomiale coinvolto nel catabolismo di una importante componente lipidica della mielina.

La frequenza sembra essere dell’ordine di 1 / 150.000.

La malattia causa la demielinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico. La scomparsa precoce delle cellule mielinizzanti  sembra dovuta all’accumulo di un metabolita citotossico (galattosilsfingosina o “psicosina”).

Inizia nella maggior parte dei casi durante il primo anno di vita ed è rapidamente progressiva. Tuttavia, un inizio successivo, nel bambino, nell’adolescente o nell’adulto, è possibile, con una durata variabile dell’evoluzione.

La forma infantile “classica” rappresenta dall’85 al 90% dei casi. I sintomi iniziali sono aumentati irritabilità con ipertonia e iperestesia e segni di neuropatia periferica. Successivamente, le crisi ipertoniche con opistotono sono frequenti; possono comparire convulsioni, a uno stadio più avanzato appaiono la cecità e la sordità, quindi lo stato vegetativo e infine l’ ipotonia .

Nelle forme ad esordio tardivo, i primi segni sono spesso disturbi della deambulazione, emiplegia, deterioramento della visione, con o senza neuropatia periferica. Il deterioramento mentale è variabile.

Il gene della galattosilceramidasi è stato identificato.

 

Leucodistrofiecavitarie

Leucodistrofie cavitarie rappresentano un gruppo eterogeneo di leucodistrofie caratterizzato da un diffuso coinvolgimento della materia bianca del cervello associato a una dilatazione riconoscibile alla risonanza magnetica.

Includono:

La malattia di Alexander

La malattia di Alexander (AxD) è una patologia neurodegenerativa rara degli astrociti, che comprende due forme cliniche: l’AxD tipo I e tipo II che si manifestano con segni di gravità variabile.

Il quadro clinico dipende dal sottotipo. In precedenza, l’AxD era stata classificata in infantile, giovanile o dell’età adulta, in rapporto all’età di esordio. La classificazione attualmente in uso si basa sui segni clinici e radiologici e comprende l’AxD tipo I e l’AxD tipo II. L’AxD tipo I, in genere, presenta un esordio più precoce (circa 1,74 anni) e una sopravvivenza più breve, mentre il tipo II può esordire a tutte le età (età media 21,64 anni, ma può esordire anche nella prima infanzia) e ha una sopravvivenza più lunga. Le due forme differiscono inoltre per i segni clinici. L’AxD tipo I si manifesta con encefalopatia, epilessia, ritardo della crescita e ha un esordio infantile, mentre i pazienti affetti da AxD tipo II presentano segni bulbari, a carico del sistema autonomo e sintomi motori, compresa la disartria, la disfonia, la disfagia, l’atassia, la paraparesi spastica e il mioclono del palato. Nell’AxD tipo II, inoltre, la progressione è più lenta e può mancare il deficit cognitivo.

In quasi tutti i pazienti (95%), l’AxD è causata da mutazioni de novo con guadagno di funzione nel gene della proteina acidica fibrillare gliale (GFAP). In diversi casi familiari, è stata osservata una trasmissione autosomica dominante. Il gene-malattia codifica per la GFAP, la principale proteina del filamento intermedio presente negli astrociti. L’iperespressione e l’accumulo di questa proteina mutata porta alla formazione di corpi inclusi negli astrociti (fibre di Rosenthal) in tutto il sistema nervoso centrale. Non è chiara la modalità con cui le fibre di Rosenthal siano coinvolte nella patogenesi della malattia.

Attualmente, il trattamento è solo sintomatico.

La Malattia di Canavan

La malattia di Canavan (CD) è causata da un deficit dell’enzima aspartoacilasi, è una malattia neurodegenerativa a trasmissione autosomica recessiva.

La malattia è stata descritta in tutto il mondo, ma è più frequente tra gli ebrei ashkenaziti. L’incidenza della CD grave nella popolazione non-ebrea è stata stimata in circa 1:100.000 nati. Se entrambi i genitori sono di origine ebrea ashkenazita, l’incidenza oscilla tra 1:6.400 e 1:13.500 nati. La forma principale della CD è la forma grave.

Dal punto di vista clinico si distinguono due forme di CD: la malattia di Canavan grave a esordio nel periodo neonatale o nell’infanzia e malattia di Canavan lieve diagnosticata più tardi in età giovanile. Nella forma grave, i pazienti presentano ipotonia grave, ritardo dello sviluppo e altri danni neurologici, e una concentrazione molto elevata di acido N-acetil-L-aspartico (NAA) nelle urine, nel sangue e nel liquido cefalorachidiano. Nella malattia di Canavan lieve, è presente ritardo dello sviluppo lieve, disturbi del linguaggio o dell’apprendimento e il NAA nelle urine è leggermente elevato.

La CD è causata dalle mutazioni nel gene ASPA (17p13.3), che codifica per l’enzima aspartoacilasi. Sono state identificate numerose mutazioni, che provocano una diminuzione o un annullamento totale dell’attività enzimatica. Fra gli ebrei ashkenaziti, sono state identificate due mutazioni comuni. Le forme lievi della CD sono di solito eterozigoti composte, con una mutazione lieve e una grave.

La sindrome CACH / VWM

In base a criteri clinici e ai risultati della risonanza magnetica è stata identificata una nuova leucoencefalopatia, la sindrome CACH (atassia infantile con ipomielinizzazione del sistema nervoso centrale) o VWM (Vanishing White Matter o sostanza bianca evanescente).

Questa malattia è caratterizzata da:

(1) esordio tra i 2 e i 5 anni, con una sindrome cerebello-spastica aggravata da episodi febbrili o traumi cranici che possono portare al decesso dopo un’evoluzione della malattia di 5-10 anni;

(2) coinvolgimento diffuso della sostanza bianca alla risonanza magnetica cerebrale, con un’intensità di segnale simile alla CSF (cavitazione);

(3) modalità di trasmissione autosomica recessiva;

(4) segni neuropatologici significativi associati a leucodistrofia ortocromatica con cavitazioni e aumento del numero degli oligodendrociti, a volte dall’aspetto ‘schiumoso’.

Sono stati pubblicati 148 casi.

Questa malattia è dovuta alle mutazioni di cinque geni EIF2B che codificano per altrettante subunità del fattore di iniziazione eucariotica 2B (eIF2B), implicati nella sintesi proteica e nella sua regolazione sotto stress cellulare.

I sintomi clinici variano nelle diverse forme. La diagnosi si basa sull’individuazione delle mutazioni di elF2B, che interessano prevalentemente il gene EIF2B5. La diminuzione dell’attività intrinseca del fattore elF2B (attività di scambio della guanina, GEF) nei linfoblasti dei pazienti sembra avere valore diagnostico.

La fisiopatologia della malattia comporta un deficit della maturazione degli astrociti, che determina un aumento della suscettibilità della sostanza bianca allo stress cellulare.

Fatta eccezione per la ‘prevenzione’ dello stress cellulare, non esiste alcun trattamento specifico. I corticosteroidi a volte sono utili nelle fasi acute.

La prognosi dipende dall’età di esordio, dato che le forme più precoci sono quelle più gravi.

Leucoencefalopatia megalencefalica vacuolizzante con cisti sottocorticali o MLC

La leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali (MLC) è una forma di leucodistrodia caratterizzata da macrocefalia ad esordio infantile, spesso con segni neurologici lievi all’esordio (lieve ritardo motorio), che peggiorano nel tempo: difficoltà alla deambulazione, cadute, atassia, spasticità, crisi epilettiche progressive e deterioramento cognitivo. La risonanza magnetica cerebrale evidenzia anomalie diffuse nella sostanza bianca, che appare lievemente gonfia, e cisti subcorticali nelle regioni temporale anteriore e fronto-parietale.

Esistono due varianti principali della malattia. La forma classica è dovuta alla mutazione del gene MLC1 o del gene MLC2A e si trasmette per via autosomica recessiva; l’altra si trasmette per via autosomica dominante e è dovuta alla mutazione del gene MLC2B [Marjo S van der Knaap et al., GeneReviews, PMID: 20301707].

La gestione della malattia si basa sulla fisioterapia, sulla stimolazione psicomotoria e sul trattamento delle convulsioni.

Leucodistrofie ipomielinizzanti

Le Leucodistrofie ipomielinizzanti sono malattie della sostanza bianca caratterizzate da un deficit permanente di mielina nel cervello.

La malattia più nota appartenente a questa categoria è:

LaMalattia di Pelizaeus-Merzbacher

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD) è una leucodistrofia legata al cromosoma X causata dalle mutazioni o dalle alterazioni nella dose del gene PLP1 (Xq22), che causano ipomielinizzazione del sistema nervoso centrale con ritardo dello sviluppo, nistagmo, ipotonia, spasticità e deficit cognitivo di gravità variabile. È stata classificata in 3 sottoforme, in base all’età di esordio e alla gravità: PMD connatale, transitoria e classica.

La forma connatale è la più grave, si presenta già alla nascita con ipotonia, nistagmo, distress e stridore respiratorio, con conseguente ritardo motorio e cognitivo e tetraparesi. La forma classica esordisce durante i primi 2 mesi con nistagmo e ipotonia, sostituita progressivamente dalla spasticità. I segni tardivi riguardano la compromissione dello sviluppo motorio e il deficit cognitivo. La gravità della forma transitoria è intermedia tra quella della forma connatale e della forma classica. Il quadro più lieve della PMD (lieve ritardo motorio e dello sviluppo a esordio a partire dai 2-3 anni, associato successivamente alla paraplegia spastica, all’atassia e/o al deficit cognitivo) non è chiaramente differenziabile da quello della sindrome PLP1-null.

La diagnosi si basa sui segni clinici, elettrofisiologici e neuroradiologici. L’imaging a risonanza magnetica (IRM) rivela un’ipomielinizzazione completa (forme connatali e transitorie), parziale (PMD lieve) o diffusa (sindrome null). La diagnosi è completata dai test genetici.

Sono possibili i test genetici prenatali e la diagnosi preimpianto, quando è stata identificata la mutazione responsabile del gene PLP1.

La presa in carico è multidisciplinare e coinvolge i neurologi, i fisioterapisti, gli ortopedici, gli pneumologi e i gastroenterologi.

Sindrome4H

Questa sindrome è caratterizzata dall’associazione tra leucodistrofia demielinizzante, atassia cerebellare progressiva, ipogonadismo ipogonadotropo e ipodonzia. È stata diagnosticata in quattro pazienti non consanguinei. Questi sintomi suggeriscono un’associazione tra anomalie della mielinizzazione (nel sistema nervoso centrale e periferico) e un’insufficienza endocrina ipofisaria. La trasmissione può essere autosomica recessiva o dominante.

Le leucodistrofieatipiche

Questo gruppo riunisce leucodistrofie che non possono essere classificate nelle varie categorie esistenti come:

La sindrome di Aicardi-Goutières

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è un’encefalopatia subacuta ereditaria caratterizzata dall’associazione tra la calcificazione dei gangli basali, la leucodistrofia e la linfocitosi del liquido cerebrospinale (LCS). Finora sono stati descritti poco più di 120 casi. La maggior parte dei neonati affetti nasce a termine con parametri di crescita normali. L’esordio si presenta entro i primi giorni o mesi di vita con una grave encefalopatia subacuta (problemi alimentari, irritabilità e regressione o ritardo psicomotorio) associata a epilessia (53% dei casi), geloni sulle estremità (43% dei casi) e episodi febbrili asettici (40% dei casi). I sintomi evolvono nel corso di mesi (con lo sviluppo di microcefalia e segni piramidali) prima che la malattia si stabilizzi. Tuttavia, sono state descritte forme meno gravi con esordio successivo a 1 anno di vita e mantenimento delle capacità del linguaggio e della funzione cognitiva e circonferenza cranica normale. La trasmissione è autosomica recessiva, anche se sono stati descritti casi di trasmissione autosomica dominante. La diagnosi è confermata dall’individuazione di una mutazione in uno dei geni-malattia. La diagnosi prenatale è possibile attraverso l’analisi molecolare del liquido amniotico o del trofoblasto. Il trattamento è sintomatico: presa in carico dei problemi alimentari, del ritardo psicomotorio e, se presente, dell’epilessia.

Le leucodistrofie indeterminate

Le leucodistrofie indeterminate includono malattie per le quali il gene responsabile non è ancora stato identificato. Rappresentano il 30% delle leucodistrofie.

Le leucodistrofie di causa indeterminata sono malattie rare e sono quindi difficili da identificare e diagnosticare.

La difficile diagnosi delle leucodistrofie indeterminate

La risonanza magnetica (MRI) viene utilizzata per esplorare il cervello e evidenziare le anomalie della sostanza bianca . La diagnosi di leucodistrofia di causa indeterminata sarà fatta dopo aver eliminato altre malattie che possono assomigliare in cui si hanno:

  • anomalie della sostanza bianca di origine non genetica
  • cambiamenti di segnale dellasostanza bianca dovuti a malattie genetiche, in particolare metaboliche, senza deficit primario di mielina.

Migliore conoscenza delle leucodistrofie indeterminate

La grande eterogeneità delle leucodistrofie indeterminate rende il loro studio particolarmente difficile.

Per progredire, è necessario:

  • Identificare sottogruppi omogenei di pazienti per utilizzare la genetica molecolare. La ricerca deve quindi essere a livello internazionale. Un’organizzazione sotto forma di reti accelererà l’identificazione di sottogruppi omogenei di pazienti e ottimizzerà la ricerca molecolare per identificare i geni coinvolti
  • Identificare i geni coinvolti: per velocizzare la ricerca sono fondamentali le biobanche dove i campioni (come il sangue e cellule della pelle) prelevati dai pazienti e dai familiari sono conservati, catalogati e resi disponibili ai ricercatori.

In conclusione, il ruolo delle famiglie di pazienti con leucodistrofie di origine indeterminata è cruciale: più informazioni circolano, più famiglie si uniscono e si mettono in contatto con i ricercatori, meglio comprenderemo queste malattie rare.